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文章詳情介紹：
觀察｜如何解救“隱身”的神經(jīng)纖維瘤患者？唯根治論是一葉障目
澎湃新聞首席記者 賀梨萍
從剛出生不久即可觀察到咖啡牛奶斑（CALMs），到隨著年齡增長，皮膚、椎旁等部位出現(xiàn)體積日益增大的瘤體，甚至有影響認知和腫瘤惡化的風(fēng)險……這類疾病是一大類罕見的累及神經(jīng)、皮膚等多個系統(tǒng)的綜合征，即神經(jīng)纖維瘤病。
和目前大多數(shù)罕見病一樣，神經(jīng)纖維瘤病目前尚無法治愈。該類疾病主要被分為三型，包括神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1）、神經(jīng)纖維瘤病2型（NF2）和神經(jīng)鞘膜瘤病（SN ）。其中，神經(jīng)纖維瘤病1型占全體NF的88.9%。
對大多數(shù)公眾來說，或許從未看到過這樣的患者；但對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院副院長、整復(fù)外科主任李青峰教授來說，這類患者頻繁地進入他的視線范圍。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院副院長、整復(fù)外科主任李青峰教授。
近日，他在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）等媒體采訪時談起他診療過的神經(jīng)纖維瘤病1型患者，“夫妻兩人都患了該疾病，且身上有瘤體，所以他們從小就無法讀書，也會被旁人歧視，最后他們只能選擇和同類病人聚集起來、結(jié)婚生子繁衍后代，因此病友聚集越來越多。”
實際上，這類患者日常近乎“隱身”。“因為容貌和身體上的缺陷，他們難以走入公眾的視野，沒法真正融入到社會中，是真正被遺忘和不被接納的一群人。”和這樣的患者打交道太多次，在李青峰看來，對待他們不僅要“治病”，更需要“醫(yī)心”。
5月17日是世界神經(jīng)纖維瘤病關(guān)愛日。李青峰如是強調(diào)，“ 隨著社會逐漸文明，我們開始對這些人群有了關(guān)注和關(guān)愛，所以才有了今天的‘關(guān)愛日’， 我認為‘關(guān)愛’二字意味著‘不要讓他們再孤獨’。”
NF1基因突變，累及多系統(tǒng)
1型神經(jīng)纖維瘤病的全球新生兒中的發(fā)病率約為1/3000，約50%患者為家族性遺傳突變，其余為散發(fā)型突變。不過，中國目前尚無該疾病的準(zhǔn)確流行病學(xué)數(shù)據(jù)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科副主任醫(yī)師王智超對澎湃新聞（wwww.thepaper.cn）在內(nèi)的媒體介紹道，1型神經(jīng)纖維瘤病是遺傳性疾病，它是由于NF1基因發(fā)生突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病，“這種遺傳病從受精卵階段發(fā)生突變，會影響整個全生命周期，由于它影響皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼，大腦認知，因此會導(dǎo)致不同系統(tǒng)非常復(fù)雜的癥狀。”
這類患者由于各種系統(tǒng)發(fā)育異常，會導(dǎo)致自己長期生活與社會相對隔離，但是他們的醫(yī)療需求卻是普通人的很多倍，也會因為瘤體導(dǎo)致壽命縮短，沒有規(guī)范治療的情況下比正常人縮短8-15年。
出現(xiàn)什么樣的癥狀需要警惕？王智超提醒，NF1疾病有一個發(fā)展的周期，在不同時期需要關(guān)注的癥狀不一樣。
第一，主要是斑，瘤體和系神經(jīng)癥狀。兒童出生時發(fā)現(xiàn)身體和軀干上出現(xiàn)超過六塊多發(fā)咖啡牛奶斑，就要高度懷疑是否有可能患有神經(jīng)纖維瘤病。第二，整個發(fā)育過程中，如果出現(xiàn)全身多發(fā)皮下可觸及結(jié)節(jié)，或者是明顯的左右側(cè)軀干不對稱，這也需要高度重視。第三是癥狀，如果外形沒有出現(xiàn)任何變化，但是卻出現(xiàn)了不可解釋的持續(xù)性疼痛和麻木，這也是值得被高度懷疑的癥狀。
另外值得關(guān)注的是，在美國、歐洲、日本等國家和地區(qū)，1型神經(jīng)纖維瘤病已被認定為罕見病。此前的2018年5月，國家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，121種疾病納入目錄，這被視為中國罕見病診療與保障工作的里程碑事件。不過，1型神經(jīng)纖維瘤病未被納入上述《第一批罕見病目錄》。
實際上，作為全國知名的神經(jīng)纖維瘤病診療專家，李青峰早在國家第一批罕見病目錄征集的時候，即通過相關(guān)渠道反映希望將這一疾病納入目錄。然而，考慮到彼時國際上還沒有針對該疾病的有效藥物診療措施等因素，最終未在優(yōu)先納入之列。
據(jù)王智超透露，第二次罕見病目錄征集過程中，他們對九院十幾年診療經(jīng)驗和患者訴求進行了系統(tǒng)性地整理，也已經(jīng)遞交給國家有關(guān)部門，“希望第二次能夠讓神經(jīng)纖維瘤病入選目錄，入選目錄之后，會在患者就醫(yī)、社會認知度等多方面有很大提升，會幫助這些患者困境。”
李青峰也補充道，由于患者父母通常和社會處于相對隔離的狀態(tài)，這就決定他們的經(jīng)濟能力非常有限，“我們?nèi)绻軌虬阉{入基本醫(yī)保目錄范圍，意義也將非常重大的。”
NF1藥物的“0到1”突破
罕見病的延遲診斷問題極為普遍，1型神經(jīng)纖維瘤病也不例外。
王智超介紹，由于該疾病的罕見性，在很多首診患者中，通常是由患者的首發(fā)癥狀去對應(yīng)科室進行檢查。如果患者以咖啡斑為主就診，他首先在皮膚科就診。如果患者的癥狀是皮下或者皮膚上小結(jié)節(jié)，他可能就診外科。“但由于癥狀是逐漸出現(xiàn)的，并且是一個復(fù)雜的綜合體，所以在早期就診容易存在誤診、漏診現(xiàn)象。”
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科副主任醫(yī)師王智超。
如何做到及時正確的診斷只是第一個難題，一旦診斷完畢，則會直接指導(dǎo)整個醫(yī)療服務(wù)進入下一個非常具有針對性的治療環(huán)節(jié)，這就繼續(xù)迎來第二個難點，“很多治療藥物是抑制瘤體生長的，如何在治療腫瘤和孩子生長發(fā)育間找到平衡點，是一個亟待解決的醫(yī)學(xué)問題。”
第三個難點則是，除了顯著瘤體（叢狀神經(jīng)纖維瘤）外，對于1型神經(jīng)纖維瘤病的其他表現(xiàn)，目前基本上無藥可治。也就是說，患者的可選項單一，既往除了手術(shù)減瘤性切除之外，醫(yī)生的“工具箱”里沒有其他更好的辦法解救他們。
當(dāng)?shù)貢r間2020年4月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)一款用于1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）兒童患者的藥品。“2020年，國際上有孤兒藥上市，這是‘從0到1’的突破。”王智超如此評價道。
李青峰也談到，“目前，第一款藥物有了，會給這些病人帶來福音。如果他們能夠盡早了解干預(yù)治療，就能夠受到病情最小的傷害，這是一種需要長期和醫(yī)生合作來治療的疾病。”
值得一提的是，得益于國家賦予“醫(yī)療特區(qū)”——海南博鰲樂城的“國九條”政策，此前的2021年3月，在李青峰團隊的幫助下，博鰲超級醫(yī)院也實現(xiàn)了創(chuàng)新藥物的落地。
不過，李青峰也對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，第一個藥物突破是人類科學(xué)的進步，以后還會有其他藥物陸續(xù)進入這個領(lǐng)域。“這都會把神經(jīng)纖維瘤病帶入到全新的治療階段，讓它可能發(fā)展成為一個不那么影響患者未來的疾病。”
他強調(diào)，神經(jīng)性纖維瘤病的表現(xiàn)形式豐富，“任何一個臨床治療方法都需要有臨床前瞻性研究的過程，通過這些研究我們會提出更多的綜合治療方法，因為對這樣一個疾病來說，藥物是主要的，但它肯定不是所有和全部。”
李青峰表示，其團隊目前一方面是加強機制研究，為未來找到更多治療藥物和方法，第二則形成序列治療，“就是針對各方面，使這個藥物能夠發(fā)揮出更強作用，也使我們原來的治療方法，在這個藥物輔助下能夠達到更好的效果。”
王智超也類似談到，如何治療1型神經(jīng)纖維瘤病的其他表現(xiàn)，讓患者有更多的治療選擇，“實現(xiàn)從‘1到100’的突破，這是我們要攻破的難題。”
唯根治論的想法是一葉障目
需要重視的是，目前神經(jīng)纖維瘤在國內(nèi)仍然存在著巨大的診療困境。
王智超表示，最大的瓶頸主要在于兩個方面。第一方面，萬變不離其宗是臨床實踐方面，現(xiàn)在國內(nèi)針對NF1治療大中心都在北上廣。但NF1的病人更多是分布在山區(qū)、鄉(xiāng)村，社會欠發(fā)達地區(qū)，如何讓治療和患者能夠更好匹配和對接，是目前存在的瓶頸。
第二方面是科研，“這個疾病的認知度非常低，在我們開展這個疾病這么多年工作基礎(chǔ)上，國家和整個科學(xué)界對于這個疾病的重視程度仍然不足。”王智超等人此前統(tǒng)計，截至2020年底，就1型神經(jīng)纖維瘤病立項的國家級科研項目不過10余項，經(jīng)費總計約幾百萬。“在這種困境下，這個疾病研究和診療方案上可能很難有大的突破。”
王智超認為，更多科研工作者和科研經(jīng)費向這個疾病傾斜，可能是未來更進一步的前提，“因為有了更多科研工作者從不同角度去闡釋這個疾病的機理、研發(fā)藥物，才能推動中國在這個疾病診療領(lǐng)域走在前面，為患者提供更好的治療方式。”
王智超還對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，作為罕見病，這樣疾病之前在國內(nèi)并沒有完善的研究體系。“所有的研究是依據(jù)國外建立體系，我們做追隨性研究。”但他強調(diào)，由于現(xiàn)在所有研究體系，包括細胞、動物都是依托于國外數(shù)據(jù)和樣本建立的，所以這對藥物和研究為中國患者服務(wù)造成了一定障礙。
他介紹到團隊近年進展，“我們依托團隊數(shù)據(jù)，首先建立了三株中國患者遺傳背景來源細胞系，來支持研究中國患者、服務(wù)中國患者特點。第二，我們依托中國患者突變高頻圖譜，構(gòu)建了中國患者高頻突變的，特有轉(zhuǎn)基因小鼠模型，整個試藥過程更加符合中國患者特點，而不是做‘拿來主義’，也就是對國外患者有效就直接上到中國患者身上，從而避免對中國患者帶來的潛在風(fēng)險。”
王智超表示，1型神經(jīng)纖維瘤病目前不能根治，現(xiàn)在有創(chuàng)新藥物，更多是幫助疾病控制在一種相對可控制的范圍內(nèi)，把這個疾病變成像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，讓患者與該疾病共存，提高生存質(zhì)量和幫助社會功能的恢復(fù)。“不過，我們最終目標(biāo)還是希望能夠獲得更好的醫(yī)療手段。”他以基因治療為例談到，“這個技術(shù)目前在實驗室可行，但是用到人體上還有很長的路，但我覺得完全治愈是未來的努力方向。”
李青峰則強調(diào)要警惕一種想法，即唯根治論是一葉障目的，“片面地認為不能根治就沒有意義，可能會讓很多人喪失最佳治療時機。”
他指出，1型神經(jīng)纖維瘤病的疾病表現(xiàn)是非常豐富的，臨床上也有很多種方法可以對疾病進行干預(yù)。在所有方法治療中，最為困難的是兩種情況，“一種情況是無法用手術(shù)治療這個部位，這個部位用手術(shù)治療可能風(fēng)險非常大，或者切除困難；第二種是有一些我們手術(shù)做了切除，但又會復(fù)發(fā)。”
李青峰認為，創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)不但讓無法手術(shù)的人能夠治療，還可以減少復(fù)發(fā)。“在一些早期藥物應(yīng)用中，能夠阻止損害性瘤體增長，這是我們首要達到的目標(biāo)，患者就不需要接受一些大的手術(shù)治療。”
他同時提到，在其他綜合治療中，他們則希望它能夠變成如同慢性病一樣的存在。“神經(jīng)纖維瘤在沒有發(fā)生惡變情況下是良性的，對一個人的影響幾乎是沒有的，只有當(dāng)體積增長到一定的時候，對一些重要器官組織產(chǎn)生壓迫的時候，才會引起一些損害和問題。”
因此他提醒，“我們不一定是要追求完全根治，不能因為不能根治而否定治療的意義，實際上全程治療是具有十分積極的意義。”
李青峰同時談到，作為醫(yī)生，要做到三個“早”。第一個是早診斷，讓醫(yī)生、病人甚至他所在的社區(qū)了解信息。第二個是早干預(yù)，由于這個瘤體是逐漸長大的，我們需要及時配合有效的、最新的藥物、激光、手術(shù)等多種治療手段來干預(yù)。早干預(yù)可以避免瘤體生長，避免因容貌變形導(dǎo)致被社會隔離。第三個是早輔導(dǎo)，希望社會有心理義工輔導(dǎo)人員為幫助患者及其家庭來做心理上的健康維護。
“如果能夠做到這三個‘早’，從這個疾病特點來說，我們相信病情進展可以減到最輕，對患者的生活和心理影響會降到最低。”李青峰還強調(diào)，同時還有一個“3+1”，即患者在這個疾病發(fā)展過程中更早和醫(yī)生團隊合作。“我們可以根據(jù)現(xiàn)在藥物的研發(fā)進展，及時匹配上最有效，最新的治療方法和藥物。”
李青峰最后總結(jié)道，關(guān)于1型神經(jīng)纖維瘤病的治療，關(guān)鍵的第一點是讓病人獲得如何就醫(yī)的信息；第二，醫(yī)院作為供給方能夠提供完整有效的治療方法。而這兩者同樣重要。
“在醫(yī)療方提供不了最好的醫(yī)療治療的時候，可能會讓患者及其家庭失去一些治療信心，這樣就做不到我們說的‘三個早’和達到和患者孩子共同成長的‘3+1’的目標(biāo)。”李青峰坦言，醫(yī)療的供給方目前仍然是短板。
據(jù)悉，為解決這一短板，除不斷研究以獲得更好的治療方案之外，李青峰等人計劃在國內(nèi)重點地區(qū)和城市建設(shè)8-10個同質(zhì)化診療中心。“通過同質(zhì)化診療中心，我們就能夠克服我們最大的困難障礙點之一。”
責(zé)任編輯：李躍群
校對：劉威