《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有1名癡呆病患者產生。目前，全球至少有5000萬癡呆患者，預計到2050年，將達1.52億，其中約60%-70%為阿爾茨海默病(AD)患者。在中國，目前約有1000萬AD患者，預計到2050年，我國AD患者將超過4000萬。這已成為嚴重影響全球人口健康和生活質量的重大公共健康問題。
目前尚無特效療法能阻止或逆轉AD的病情進展，但越來越多的流行病學研究表明，AD是可以預防的，有效控制危險因素、合理利用保護因素可以顯著降低AD的發病率和患病率。遺憾的是，尚無針對這一嚴重威脅人類健康腦重大疾病的國際循證醫學證據來指導實踐。
針對這一迫切需求，復旦大學附屬華山醫院神經內科郁金泰教授臨床研究團隊聯合國際老年學會主席Bruno Vellas院士、美國南加州大學Paul S Aisen教授和哈佛醫學院Can Zhang教授、加拿大麥吉爾大學Serge Gauthier教授、英國劍橋大學John Suckling教授、法國蒙彼利埃大學Jacques Touchon教授和圖盧茲第三大學Sandrine Andrieu教授、新加坡國立大學Ee-Heok Kua教授和Lei Feng教授、希臘約阿尼納大學Evangelos Evangelou教授，以及香港中文大學Vincent Mok教授、首都醫科大學宣武醫院賈建平教授、第三軍醫大學大坪醫院王延江教授、華中科技大學同濟醫院潘安教授、青島大學青島市立醫院譚蘭教授、復旦大學附屬華山醫院董強教授等該領域國內外知名學者，對現有的研究證據進行了系統回顧和薈萃分析，制定了全球首個AD循證預防國際指南。
該指南對AD預防策略的制定有重大意義，相關研究成果近日以“阿爾茨海默病循證預防”為題，發表于國際頂尖雜志《英國醫學雜志》（BMJ）子刊《神經學、神經外科學與精神病學雜志》(JNNP)上，并被BMJ出版社選為“媒體發布”，向全球5000家國際媒體發布此項研究結果，引起國際醫學界廣泛關注。
本項研究歷時5年多，從44676項研究中選擇納入符合標準的243個觀察性前瞻性研究（OPSs）和153個隨機對照試驗（RCTs），對104個可干預影響因素和11項干預措施進行系統研究和薈萃分析，并且依據推薦分級的評估、制定與評價(GRADE)標準，制定了循證醫學的證據級別和推薦等級。
其中，證據級別分為A級證據> B級證據> C級證據；相關干預的推薦等級分為I級推薦(強烈推薦)、II級推薦(弱推薦)和III級推薦(不推薦)。最終根據循證醫學標準，制定了AD的預防指南，形成了21條推薦意見（見表）。
表格：阿爾茨海默病預防指南：初步臨床推薦*
影響因素 /干預措施 | 建議 |
生活方式 | |
體重指數(BMI) 及體重管理 | ● 65歲以下人群應保持或減輕體重，通過合理均衡體育鍛煉、熱量攝入及正規行為計劃以期使BMI達到并保持在18.5-24.9千克/米的平方(I級推薦, B級證據)。 ● 65歲以上人群不宜太瘦(I級推薦, A4級證據)。 ● 65歲以上人群若出現體重減輕趨勢，應密切監測其認知功能狀態(I級推薦, B級證據)。 |
體育鍛煉 | ●每個人，尤其是65歲以上者，均應堅持定期體育鍛煉(I級推薦, B級證據#)。 |
認知活動 | ●多從事刺激性腦力活動，如閱讀、下棋等(I級推薦, A4級證據)。 |
吸煙 | ●不要吸煙，同時也要避免接觸環境中的煙草煙霧；對于吸煙人群應向其提供咨詢服務、尼古丁替代治療及其他藥物治療來配合行為計劃或正規戒煙計劃(I級推薦, B級證據)。 |
睡眠 | ●保證充足良好的睡眠；出現睡眠障礙時要咨詢醫生或及時治療(I級推薦, B級證據)。 |
共病 | |
糖尿病 | ●保持健康的生活方式，避免罹患糖尿病；對于糖尿病患者應密切監測其認知功能減退情況(I級推薦, A4級證據)。 |
腦血管疾病 | ●保持健康的生活方式、合理用藥，維持腦血管系統良好狀態，避免罹患動脈粥樣硬化、腦低灌注或其他腦血管疾病；對于卒中患者，尤其是腦微出血患者，應密切監測其認知功能改變，并采取有效的預防措施保護其認知功能(I級推薦, B級證據)。 |
頭部外傷 | ●保護頭部，避免外傷(I級推薦, A4級證據)。 |
體弱 | ●晚年保持健康強壯的體魄；對于越來越虛弱的人群，應密切監測其認知功能狀態(I級推薦, B級證據)。 |
血壓 | ● 65歲以下人群應保持健康的生活方式，避免罹患高血壓(I級推薦, A4級證據)。 ●對于直立性低血壓患者，應密切監測其認知功能狀態(I級推薦, A4級證據)。 |
抑郁 | ●保持良好的心理健康狀態；對于已有抑郁癥狀的患者，應密切監測其認知功能狀態(I級推薦, A4級證據)。 |
心房顫動 | ●維持心血管系統良好狀態；對于房顫患者應用藥物治療(I級推薦, B級證據)。 |
精神緊張 | ●放松心情，平時避免過度緊張(I級推薦, A4級證據)。 |
其他方面 | |
教育 | ●早年應盡可能多地接受教育(I級推薦, A4級證據)。 |
高同型半胱氨酸血癥 | ●定期檢測血同型半胱氨酸水平；對于高同型半胱氨酸血癥患者應用維生素B和/或葉酸治療，同時密切監測其認知功能狀態(I級推薦, A2級證據)。 |
維生素C | ●飲食攝入或額外補充維生素C可能會有幫助(I級推薦, B級證據)。 |
不推薦 | |
雌激素替代療法 | ●對于絕經后婦女，不建議應用雌激素替代療法預防阿爾茨海默病(III級推薦, A2級證據)。 |
乙酰膽堿酯酶抑制劑 | ●對于認知損害的患者，不建議應用乙酰膽堿酯酶抑制劑預防阿爾茨海默病(III級推薦, B級證據)。 |
注：對于某些影響因素，無法給出太詳盡的建議（尤其是具體的劑量和療程），未來需要設計良好的試驗來重復驗證(關鍵研究)。此外，這些建議的提出無法避免現有研究的局限性及后續研究的不可預知性。
在隨機對照試驗中，某些干預措施如體育鍛煉無法實現絕對盲法或分配隱藏，不可避免地造成高偏倚風險。因此，我們認為有統計學意義的結果比風險級別更可靠一些。
劃重點解讀：
郁金泰教授牽頭的國際研究團隊針對19個影響因素/干預措施提出I級推薦建議，其中10個影響因素/干預措施具有A級證據水平，包括：
①65歲以上人群應保持體重指數在一定范圍內，不宜太瘦；
②多從事認知活動，如閱讀、下棋等刺激性腦力活動；
③保持健康的生活方式，避免罹患糖尿病，對于糖尿病患者應密切監測其認知功能減退情況；
④保護頭部，避免外傷；
⑤65歲以下人群應保持健康的生活方式，避免罹患高血壓；
⑥避免直立性低血壓發生，對于直立性低血壓患者，應密切監測其認知功能狀態；
⑦保持良好的心理健康狀態，對已有抑郁癥狀的患者，應密切監測其認知功能狀態；
⑧放松心情，平時避免過度緊張；
⑨早年應盡可能多地接受教育；
⑩定期檢測血同型半胱氨酸水平，對于高同型半胱氨酸血癥患者應用維生素B和/或葉酸治療，同時密切監測其認知功能狀態（該項干預措施結論與其他研究結果一致，目前降同型半胱氨酸治療被認為是最有希望的AD預防措施）。
其余9個影響因素/干預措施具有B級證據水平，包括：
①65歲以下人群應減輕體重，BMI保持在18.5-24.9范圍內最佳；
②65歲以上人群應警惕體重減輕，若出現BMI下降趨勢，應密切監測其認知功能狀態；
③堅持定期體育鍛煉；
④不要吸煙，同時也要避免接觸環境中的煙草煙霧，對于吸煙人群應盡快采取各種方式戒煙；
⑤保證充足良好的睡眠，出現睡眠障礙時要及時診治；
⑥保持健康的生活方式、合理用藥，避免罹患腦血管疾病，對于卒中患者，尤其是腦微出血患者，應密切監測其認知功能改變，并采取有效的預防措施保護其認知功能；
⑦晚年保持健康強壯的體魄，對越來越虛弱的人群，應密切監測其認知功能狀態；
⑧維持心血管系統良好狀態，對于房顫患者應用藥物治療；
⑨飲食攝入或額外補充維生素C。
這些建議近三分之二與心血管病危險因素和生活方式密切相關，可見保持良好的心腦血管狀態和健康的生活方式對預防AD的重要性。
該研究同時指出，有兩項干預措施并不推薦用于AD的預防：雌激素替代療法（A2級證據）和乙酰膽堿酯酶抑制劑（B級證據）。
該研究還將I級推薦的19個影響因素/干預措施在人體生命周期中的分布年齡段進行了系統的分類（見圖1）。
圖1：x軸表示包括觀察性前瞻性研究在內的總樣本的平均年齡(實心圓)和平均年齡范圍(短水平線)；y軸表示相對危險度(RR)；OH-直立性低血壓，CVD-腦血管疾病，IMT-血管內膜厚度。
1、對幼年（<5歲）人群，可干預的影響因素研究甚少，相關數據及結論較少；
2、對青少年（6-15歲）人群，為預防AD，應盡可能多地接受教育；
3、對中青年（15-65歲）人群，為預防AD，應避免的危險因素有肥胖、吸煙、睡眠障礙、糖尿病、腦血管疾病（腦微出血、頸總動脈內膜增厚、卒中等）、高血壓、抑郁、精神緊張，應實現的保護因素有體育鍛煉、減輕體重、維生素C攝入、健康的生活方式；
4、對老年（>65歲）人群，為預防AD，應避免的危險因素有體重減輕、吸煙、睡眠障礙、糖尿病、腦血管疾病（腦微出血、頸總動脈內膜增厚、卒中等）、頭部外傷、體弱、直立性低血壓、抑郁、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥，應實現的保護因素有維持體重指數不要太瘦、體育鍛煉、認知活動、維生素C攝入、健康的生活方式。
郁金泰教授提出，以上多個基于循證的臨床建議的聯合應用，可能是預防AD的最佳選擇，未來應開展真實世界大樣本研究，致力于探尋I級推薦A級證據的多項建議的最優化組合，著重關注尚未發病但具有癡呆高風險的人群（如AOPEε4攜帶者、多基因評分較高者、有癡呆家族史者、淀粉樣蛋白陽性者），盡快建立全方位和個體化的最優AD預防策略。
本項目得到國家科技部重大研究計劃和上海市“腦與類腦智能”重大科技專項資助。
作者：唐聞佳 陳勤奮編輯：王星責任編輯：樊麗萍
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